A közlemény áttekintést ad a készítmény colorectalis rák kezelésében betöltött szerepérôl az eddigi experimentális és klinikai eredmények ismeretében. A daganatos betegségek kiegészítô kezelésében speciális – gyógyászati célra szánt – tápszer minôségben törzskönyvezett fermentált búzacsíra-kivonat (kódnév: MSC, kereskedelmi név: Avemar) daganatgátló hatást fejt ki HCR-25 humán coloncarcinoma xenograftban, 5-fluorouracillal szinergizmusban pedig egér C38 colorectalis carcinomában. Azoximetánnal indukálható F-344 patkány coloncarcinomában kemopreventív. A daganatgátló hatás egyik fontos tumorspecifikus mechanizmusa a daganatsejtek apoptosisának fokozása a PARP kaszpázmediált hasításának indukciója útján. A fermentált búzacsíra-kivonat – szupportív terápia keretei közt – daganatgátló hatásúnak bizonyult colorectalis rákban. 30 radikálisan operált lege artis posztoperatív kezelésben részesült beteg közül 12 részesült fermentált búzacsíra-kivonat kiegészítésben, akiknél 9 hónapos megfigyelési idô alatt nem alakult ki távoli áttét, szemben a kontrollcsoport 4 betegével. 34 radikálisan operált posztoperatív kemoterápiában részesült beteg közül 17-nél a kezelést fermentált búzacsíra-kivonattal is kiegészítették; ebben a csoportban a túlélés meghosszabbodását észlelték. Nyílt multicentrikus kohorszalapú vizsgálatban 170 radikálisan operált beteg részesült lege artis kezelésben (kemo-, ill. radioterápia), közülük 66-an emellett fermentált búzacsíra-kivonatot is kaptak. Eredmények (fermentált búzacsíra-kivonat vs. kontroll): új lokális recidíva: 3% vs. 17,3% (p < 0,01), új szervi áttét: 7,65% vs. 23,1% (p < 0,01), exitus: 12,1% vs. 31,7% (p < 0,01). 

Progressziós események összesen: 16,7% vs. 42,3% (p < 0,001). A progressziómentes és össztúlélés valószínûsége szignifikánsan nagyobb volt a fermentált búzacsíra-kivonatot is szedô csoportban. Cox-féle proportional hazard módszerrel a klinikai stádium és a fermentált búzacsíra-kivonat kezelés túlélésre gyakorolt prediktív hatását igazolták. Enyhe gastrointestinalis mellékhatások 9 esetben jelentkeztek. A fermentált búzacsíra-kivonat szupportív alkalmazása colorectalis carcinomában a lege artis terápia része.Fermented wheat germ extract in the supportive therapy of colorectal cancer. The role of the product in the treatment of colorectal cancer is reviewed in the light of experimental and clinical results to date. The fermented wheat germ extract (code name: MSC, trade name: Avemar) registered as a dietary food for special medical purposes for cancer patients to complement the active oncotherapy, exerted a growth inhibitory effect in HCR-25 human colon carcinoma xenograft, and had a synergistic effect with 5-FU in mouse C-38 colorectal carcinoma. The product is capable of chemoprevention of colon carcinoma in F-344 rats. One of the most significant underlying mechanism is a highly cancer cell specific induction of caspase-3 mediated cleavage of PARP. In the frame of supportive therapy, fermented wheat germ extract proved to be efficient in the treatment of colorectal cancer in humans. 30 patients following radical operation were treated with standard postoperative therapy, 12 of them were given fermented wheat germ extract as additive treatment: following a 9 month long administration, no new distant metastases were detected, in contrast to 4 out 18 treated with standard therapy alone. 

Out of 34 patients following radical surgery and treated with chemotherapy, 17 who were given fermented wheat germ extract, achieved an improved survival rate. In the frame of a controlled multicenter open label cohort study, 170 colorectal cancer patients received anticancer therapies (chemo/radiotherapy) completed with fermented wheat germ extract in 66 of them. Results (fermented wheat germ extract vs. control): new recurrences: 3.0% vs. 17.3% (p < 0.01); new metastases: 7.6% vs. 23.1% (p < 0.01); deaths: 12.1% vs. 31.7% (p < 0.01), progression-related events in total: 16.7% vs. 42.3% (p < 0.001). Survival analysis showed significant improvements in the fermented wheat germ extract group, regarding progression-free (p = 0.0184) and overall survival probabilities (p = 0.0278). Strong predictors of survival determined by Cox’s proportional hazards were UICC stage and fermented wheat germ extract treatment. Mild gastrointestinal side effects were observed in 9 cases. Supportive application of fermented wheat germ extract in colorectal cancer is highly recommended.A táplálkozástudományon belül fokozott figyelemmel illetik a természetes, elsôsorban növényi eredetû, jól definiált biológiai, sôt farmakológiai hatású, élelmiszer eredetû készítményeket (nutraceutikumok). Ezek, a nem szorosan vett tápanyagkategóriába sorolható biológiailag aktív anyagokat tartalmazó készítmények nemcsak az élelmiszeripar, hanem az orvostudomány számára is mind fontosabb csoportot képeznek (2). Hatásuk valamely (néha több) egészségi probléma kezelésére irányul. Fejlesztésük mindinkább a gyógyszereknél érvényes szigorú, ill. szigorodó elôírások szerint lehetséges, a hatékonyság és biztonságosság dokumentációjával (1). 

A témánkat képezô fermentált búzacsíra-kivonat fejlesztése ezen szigorú feltételrendszer szabályai szerint történt. A fermentált búzacsíra-kivonat (kódnév: MSC, Avemar) búzacsírából származó természetes anyagok kémiai átalakításával – fermentációs-biotechnológiai transzformációs módszerrel – elôállított, standardizált összetételû molekulakeverék. A keletkezô félig szintetikus, félig természetes anyag olyan granulátum, melyet vízben feloldva, szájon át kell alkalmazni. A készítmény hazánkban 1998 óta van forgalomban, a preklinikai és klinikai vizsgálatok eredményei alapján daganatos betegek tápszere minôségében 2002-ben törzskönyvezték (korábban OÉTI engedéllyel volt forgalomban, étrend-kiegészítô kategóriában). Javallata: „szedése ajánlott rosszindulatú daganatos megbetegedésben szenvedôk klinikai onkológiai kezelésének (mûtét, radioterápia, kemoterápia, immunterápia stb.) kiegészítésére”. A molekulakeverék kiemelten fontos komponensei a kinonok, pontosabban a metoxi-helyettesített benzokinonok (27). Kinonok találhatók számos növényben (fotoszintézishez szükséges ubikinonok, plasztokinonok), az emberi szervezet kinonjai többek között a sejtlégzésben vesznek részt. Szent-Györgyi Albert élete utolsó kutatási periódusában a kinonok biokémiájával foglalkozott (28), és elsôként vetette fel a kinonok rákellenes hatásának lehetôségét. Figyelme az „ún. peroxidáz típusú növényekre”, köztük a búzacsírára irányult, e csoportra jellemzô a parafenilén-diamin kék színû iminné történô oxidálódása. 

Ez a reakció számos állati, sôt emberi szövetben is kiváltható, az elszínezôdésért kinonok, hidrokinonok felelôsek. Ez a színreakció rákos szövetekben nem hozható létre, ami a malignus transzformáció és a metoxiszubsztituált benzokinokok (ill. az, aszkorbinsav) hiánya közötti kapcsolatra utal. Az 1980-as években Szent-Györgyi Ehrlich-féle ascitestumorban igazolta a szintetikus metoxikinonok daganatellenes hatását. Szent-Györgyi halála után kutatásait Hidvégi Máté és munkatársai folytatták. Céljuk természetes alapú kinonkoncentrátum elôállítása volt. Munkájukat siker koronázta, elôállítottak egy olyan fermentált búzacsíra-kivonatot, amely optimális mennyiségben tartalmazott benzokinonokat (27). A technológiát sikerült üzemi méretekre kiterjeszteni. A fermentált búzacsíra-kivonat elôállítása gyógyszergyárban, GMP és az ISO 9001 követelményeknek megfelelô gyártási és minôségbiztosítási feltételek mellett történik. A készítményt metoxi-helyettesített benzokinonokra, 2-metoxi-benzokinonra és 2,6-dimetoxibenzokinonra egységesítették. A fermentált búzacsíra-kivonat kategóriába sorolása, helyének meghatározása a daganatos betegek komplex kezelésében nem egyszerû feladat. Szupportív szer, nem alkalmazható a jelenlegi standard onkoterápiás eljárások (sebészet, sugárterápia, kemoterápia stb.) helyett, csakis azok kiegészítôjeként, bizonyított daganatgátló hatásai ellenére.

 Jelen közlemény témáját az eddig rendelkezésünkre álló, ezen belül a colorectalis rák vonatkozásában fontos experimentális és klinikai eredmények összegzése képezi, célunk az volt, hogy a külön-külön már ismert adatok szintézise révén átfogó képet alakítsunk ki a klinikai hatékonyságban szerepet játszó mechanizmusokról, egyben pontosítsuk a fermentált búzacsíra-kivonat potenciális szerepét a colorectalis rák komplex kezelési stratégiáján belül. Az állatkísérletes vizsgálatok eredményei 1. Áttétképzés gátlása egerekben. A vizsgálatokat 8–10 hetes beltenyésztett, 20–22 g testsúlyú G57B1/6 egereken végezték, a következô daganatsejt-vonalakban: a) erôsen metasztatizáló Lewis tüdôcarcinoma (3LLHH) lépbe oltva, B-16 egérmelanoma izomba oltva és HCR-25 humán coloncarcinoma xenograft, lépbe oltva (16). Ez utóbbi rendszerben a fermentált búzacsíra-kivonat adagolását napi 3 g/kg-os adagban 24 órával a daganatsejtek implantációját követôen kezdték meg. 50 napos fermentált búzacsírakivonat kezelés mind a májáttétek nagyságában és számában, mind a lépbe oltott primer tumor méretében 50%-os, szignifikáns csökkenést okozott a kontrollokhoz képest. Hasonlóan eredményes volt a 3LL-HH tumorban, és különösen B-16 melanomában, ahol is az áttétek száma 21 napos kezelés után 85%-kal csökkent.2. Fermentált búzacsíra-kivonat és citosztatikumok kombinációja. Egér C-38 colorectalis carcinomában hetente 3-szor 1 mg/kg 5-fluorouracil (5-FU) ip. + napi 3 g/kg fermentált búzacsíra-kivonat per os alkalmazása mellett a májáttétek száma a csak 5-FUlal kezeltekhez képest szignifikánsan csökkent, az áttétek gyakorlatilag teljes mértékben eltûntek. B-16 melanomában DTIC + fermentált búzacsíra-kivonat kombinált alkalmazása a tüdôáttétek teljes eradicatióját eredményezte.

 A fermentált búzacsíra-kivonat tehát potencírozza a citosztatikumok áttétképzôdést gátló hatását (16). 3. Carcinogenesis gátlása: F344 patkányokon azoximetán adagolásával coloncarcinoma indukálható. 4 hetes beltenyésztett patkányokból 4, egyenként 10-es létszámú csoportot alakítottak ki: 1. kezeletlen kontroll, 2. 15 mg/kg azoximetán sc., hetente, összesen 3- szor, 3. azoximetán + fermentált búzacsíra-kivonat, utóbbi naponta 3 g/kg, 2 héttel az elsô azoximetán inj. (adagolás: mint 2. csoport) beadása elôtt kezdve, majd 32 héten át folytatva. 4. Kizárólag fermentált búzacsíra-kivonat (adagolás: mint 3. csoport). A vizsgálat végén az állatokat leölték (34). A tumor megeredését a csoportonként tumorban megbetegedett állatok százalékos arányának (1. érték) és az egy állaton belül kialakult tumoros gócok számának (a csoport egészére kivetített átlagban kifejezve) (2. érték) egybevetésével vizsgálták. Az eredmény ily módon: 1. cs.: 0%, 0; 2. cs.: 83,0%, 2,3; 3. cs.: 44,8%, 1,3; 4. cs.: 0%, 0. A 2. és 3. csoport között a százalékos arányban (p < 0,001) és az állatonkénti gócok számában (p < 0,004) szignifikáns volt a különbség. A tumorok összfelületének összehasonlításakor is erôsen szignifikáns (p < 0,0001) különbség volt a fermentált búzacsíra-kivonat + azoximetán és a csak azoximetánnal kezeltek csoportja között, az elôbbi javára. A fenti eredmények experimentális colontumorban igazolták a fermentált búzacsíra-kivonat kifejezett mértékû rákmegelôzô, anticarcinogen, kemopreventív hatását. 4. Csontvelô-regeneráló hatás. Állatkísérletekben besugárzást, ill. cyclophosphamidkezelést követô csontvelô-károsodásban igazolták a fermentált búzacsíra-kivonat jótékony hatását a haemopoesis regenerációjára (13). 

Megjegyezzük, hogy többéves klinikai tapasztalat után sem találkoztunk a fermentált búzacsíra-kivonat hematológiai toxicitásával. Hatásmechanizmusának tisztázására számos vizsgálat történt. Nagyfokú tumorellenes szelektivitása daganatsejtekre jellemzô folyamatok befolyásolásának köszönhetô. 1. Celluláris immunválasz fokozása: a) Blastos transzformáció fokozása: egerekben, 3 H-timidin-inkorporáció módszerével vizsgálva, fermentált búzacsíra-kivonat hatására fokozódott a lymphocyták Concanavalin-A-val indukált blastos transzformációja (17). b) Bôrallograft beültetése: thymectomizált egerekbe ültetett bôrallograft kilökôdése fermentált búzacsírakivonat hatására megrövidült, ez a szer nagyfokú immunrestitúciós hatását igazolja (17). 2. Apoptosist (programozott sejthalál) fokozó hatás: Jurkat T-leukaemiás sejtekben fermentált búzacsíra-kivonat hatására a sub-G1 fázisú sejtek aránya – az apoptosis indirekt jeleként – az S fázisúak rovására megnövekedett, a tumorsejtek áramlási citometriás analízise ezt direkt mikroszkópos úton is megerôsítette. A mechanizmus lényege a kaszpáz-3 enzim aktivitásának fermentált búzacsíra-kivonat hatására bekövetkezô megnövekedése (l. bôvebben az NSAID mechanizmusok kapcsán) (6). 3.

Az összes rákos megbetegedés mintegy 13%-át teszi ki a colon és rectum területérôl kiinduló rák, a diagnózis felállításakor az esetek mintegy felében már mikrometasztázisok vannak jelen, ezért a korai szisztémás kezelés fontos része a globális stratégiának (9, 14). A kuratív mûtéti megoldás nemcsak a lokalizált elsôdleges tumorok, hanem a jól körülhatárolt máj- vagy tüdô-áttétek eltávolítását is jelentheti. A mûtét része a patológiai feldolgozáshoz elegendô számú (itt minimálisan 12) regionális nyirokcsomó eltávolítása is. A preoperatív sugárkezelés elsôsorban a helyi recidíva kialakulásának gátlásában lehet hatékony módszer (9). Posztoperatív radio- és kemoterápia Posztoperatív radioterápia (többnyire 50 Gy körüli dózisban) egyidejûleg alkalmazott 5-fluorouracil (5- FU) alapú kemoterápiával pT3 és pT4 besorolású (más módon Dukes’ B2 és B3) primer tumor, valamint N1-2 besorolású nyirokcsomó-áttétek (másmódon Dukes’ C1-3) esetén javasolt, amennyiben preoperatív radioterápiára nem került sor. Az 5-FU alapú kemoterápiát a radioterápia befejezését követô 2–4 hónapon keresztül kell folytatni. A széles körben alkalmazott sémák egyike: 5-FU: 425 mg/m2 + Leucovorin: 20 mg/m2 1–5 napig). Újabb gyógyszerek, irinotecan és oxaliplatin hozzáadásával – fôként elôrehaladott esetekben – növelhetô az 5-FUalapú kemoterápia hatékonysága (33). A szisztémás kezelés hatékonysága behatárolt, tehát van még teendô a terápiás hatékonyság növelése érdekében. Az experimentális adatok, a több támadáspontú szelektív tumorellenes hatás és korábbi klinikai megfigyelések birtokában joggal várhattunk eredményt a szupportív keretek között alkalmazott fermentált búzacsíra-kivonat kezeléstôl. Az összefüggések jobb megértését szolgálja a NSAID szerek és az apoptosis kapcsolatának leírása.

Csökkent NADPH-szint mellett a sejt nem képes megvédeni magát az oxidatív folyamatok okozta károsodásoktól (23). A ciklooxigenáz (COX) enzimek közül a COX-1 fôleg normális szöveti izoenzimek formájában van jelen, a prosztaglandin arachidonsavból történô képzôdését katalizálja, melynek gátlása GI ulceratiót okoz(hat). A COX-2 aktivitása nyugalmi állapotban igen csekély, de gyulladásos állapotokban jelentôs szintet ér el. Az NSAID-ok széles palettáján mindkét enzimfajta gátlására akad példa (23) Az apoptosis létrejöttéhez új gén expreszsziójára van szükség (az ismertebbek: bcl-2, p53 és myc). Közülük a colorectális rák szempontjából a p53 szerepe fontos (35). Ez a gén a 17-es kromoszóma rövid karján foglal helyet, a DNS-repair károsodásakor apoptosist stimuláló szerepe van. Coloncarcinomás sejtek mintegy 75%-ában hiányzik ez a gén, a sejtkinetikai egyensúly felborul, ami a normális colonhám adenomává, ill. carcinomává történô alakulásának melegágya. A kaszpáz egy ciszteinben gazdag fehérje, az apoptosis egyik kulcsfigurája, több fontos fehérje hasítására képes, közöttük van a PARP, mely a DNS-repair kulcsenzime. A gyomor-bél traktus sejtjeiben a kaszpáz-3 izoenzim van jelen, mely a DNS-molekula bontására nem képes, ezt a feladatot endonukleáz enzimek végzik. Közülük egy, a kaszpázaktivált dezoxi-endonukleáz (CAD) aktiválását is a kaszpáz-3 végzi (32).